rex_net

Парадоксы в отчетности об эффективности вакцины против Covid-19. Почему современным исследованиям (за или против вакцинации) нельзя доверять и что мы можем с этим поделать

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) для установления безопасности и эффективности вакцин против Covid19 дали впечатляющие результаты (Polack et al., 2020), но были неизбежно ограничены в том, как они оценивали безопасность (Folegatti et al., 2020).[1] и эффективно продолжаются (Ledford, Cyranoski, & Van Noorden, 2020; Сингх и др., 2021) . В конечном счете, безопасность и эффективность этих вакцин будут определяться реальными данными наблюдений в ближайшие месяцы и годы.

Однако данные обсервационных исследований эффективности вакцины могут быть легко неправильно истолкованы, что приведет к неправильным выводам. Например, мы ранее отмечали[2] Данные общественного здравоохранения Англии, показанные на рисунке 1 для случаев Covid19 и смертей вакцинированных и непривитых людей до июня 2021 года. В целом, уровень смертности был в три раза выше в вакцинированной группе, что привело многих к выводу, что вакцинация увеличивает риск смерти от Covid19. Но этот вывод был неверен для этих данных, потому что в каждой из различных возрастных категорий (до 50 и 50+) уровень смертности был нижний в вакцинированной группе.

Рисунок 1 Данные общественного здравоохранения Англии, июнь 2021 г.

Это пример парадокса Симпсона (Pearl & Mackenzie, 2018). Это возникает здесь, потому что большинство вакцинированных людей были в категории 50+, где происходит большинство смертей. В частности: а) гораздо более высокая доля лиц в возрасте 50+ были вакцинированы по сравнению с лицами в возрасте <50 лет; и б) лица в возрасте 50 лет и старше имеют гораздо больше шансов умереть.

Таким образом, как показано на рисунке 2(a), «возраст» является смешивающей переменной. Хотя разумно предположить, что смерть зависит от возраста, в надлежащем РКИ для определения эффективности вакцины нам нужно было бы преодолеть зависимость вакцинации от возраста, как показано на рисунке 2 (b), обеспечив одинаковую долю людей, которые были вакцинированы в каждой возрастной категории.

Рисунок 2 Причинно-следственная модель, отражающая наблюдаемые данные

Приложение демонстрирует, как эта причинно-следственная модель и байесовский вывод могут как объяснить парадокс, так и избежать его (путем моделирования РКИ). Используя модель на рисунке 2 (b), которая позволяет избежать смешения эффекта возраста, мы пришли к выводу (основываясь только на данных в этом исследовании), что (относительный) риск смерти в четыре раза выше у невакцинированных (0,417%), чем у вакцинированных (0,104%), что означает, что абсолютное увеличение риска смерти на 0,313% выше для непривитых.

Отличная статья Джеффри Морриса[3] более подробно демонстрирует парадокс, используя более свежие данные из Израиля.

Поэтому необходимо всегда учитывать такие смешанные факторы, как возраст (а также сопутствующие заболевания), чтобы избежать недооценки данных об эффективности вакцин. Тем не менее, выводы этих исследований также сбиваются с толку тем, что не учитываются случаи смерти, не связанные с Covid, что переоценит безопасность вакцины, если возникнут серьезные побочные реакции.

На самом деле, есть много других мешающих факторов, которые могут поставить под угрозу результаты любого обсервационного исследования эффективности вакцины (Krause et al., 2021). Под «компромиссом» мы подразумеваем не только завышенную или недооцененную эффективность, но, как в примере выше, мы можем полностью изменить результаты, если мы не сможем скорректировать даже на один фактор (Fenton, Neil, & Constantinou, 2019).

В частности, следующие обычно игнорируемые смешанные факторы, безусловно, завышают эффективность вакцины. К ним относятся:

Классификация смертей от Covid19 и госпитализаций. Для тех, кто классифицируется как пациент Covid19, которые умирают (будь то из-за Covid19 или какого-либо другого состояния), существует вопрос о том, классифицируется ли пациент как умирающий «с» Covid19 или «от» Covid19. Могут быть различия между вакцинированными и непривитыми в том, как производится эта классификация. То же самое относится к пациентам, классифицированным как пациенты с Covid19, которые госпитализированы.

Количество доз и количество времени с момента последней дозы, используемое для классификации того, был ли человек вакцинирован. Например, любой человек с положительным результатом теста на Covid19 или смерть от любой причины в течение 14 дней после их второй дозы теперь классифицируется CDC как «непривитый» (CDC, 2021). Хотя это определение может иметь смысл для определения эффективности в профилактике инфекций Covid19, оно может резко переоценить безопасность вакцин; это связано с тем, что большинство серьезных побочных реакций от вакцин в целом происходят в первые 14 дней (Scheifele, Bjornson, & Johnston, 1990; Stone, Rukasin, Beachkofsky, Phillips, & Phillips, 2019) и то же самое относится к вакцинам против Covid19 (Farinazzo et al., 2021; Mclachlan et al., 2021). Существует также все больше доказательств того, что люди, госпитализированные по любой причине в течение 14 дней после вакцинации, классифицируются как непривитые и, для многих, как случаи Covid19[4].

Точность тестирования на Covid19 и классификацию случаев Covid19. Это критические факторы, поскольку могут быть разные стратегии тестирования для непривитых по сравнению с вакцинированными. Например, в крупном обсервационном исследовании эффективности вакцины Pfizer в Израиле (Haas et al., 2021) невакцинированные бессимптомные люди гораздо чаще проходили тестирование, чем вакцинированные бессимптомные люди, в результате чего непривитые с большей вероятностью были классифицированы как случаи Covid19, чем вакцинированные[5].

Даже если мы хотим просто изучить эффективность вакцины в отношении предотвращения заражения Covid (в отличие от предотвращения смерти или госпитализации), есть гораздо больше факторов, которые необходимо учитывать, чем в настоящее время. Чтобы правильно учесть взаимодействующие эффекты всех соответствующих факторов, которые в конечном итоге влияют (или объясняют) наблюдаемые данные, нам нужна причинно-следственная модель, такая как на рисунке 3.

Рисунок 3 Причинно-следственная модель для определения эффективности вакцины

Как и в простой модели на рисунке 2, узлы в модели, показанной на рисунке 3, соответствуют соответствующим факторам (некоторые из которых относятся к отдельным лицам, например, возраст, а некоторые из которых относятся к популяции - например, существуют ли блокировки), а дуга от одного узла к другому означает, что существует прямая причинно-следственная / влиятельная зависимость в направлении дуги. Например: молодые люди – и те, у кого есть иммунитет от предыдущей ковид-инфекции – реже вакцинируются, чем пожилые люди; пожилые люди чаще имеют сопутствующие заболевания и с большей вероятностью имеют симптомы, если они инфицированы. Однако, хотя эти факторы и взаимосвязи широко рассматриваются в обсервационных исследованиях, большинство других факторов в модели таковыми не являются.

Первое, что следует отметить, это то, что модель четко различается между тем, инфицирован ли человек Covid19 (что нелегко наблюдать) и классифицируются ли они как случаи Covid19 (то есть те, которые зарегистрированы как случаи в любом конкретном исследовании). Последнее зависит не только от того, действительно ли они инфицированы, но и от точности тестирования и от того, вакцинированы ли они. Если (как в израильском исследовании, описанном выше) непривитые подвергаются более обширному (и потенциально неточному) тестированию, то они, скорее всего, будут ошибочно классифицированы как случай. Модель также дает четкое значение для критического различия между теми, кто был вакцинирован (по крайней мере, один раз), и теми, кто классифицирован как вакцинированный в исследовании. Последнее зависит от количества доз, времени с момента последней дозы и от того, положительны ли тесты человека. Более того, получает ли человек более одной дозы, будет зависеть от того, перенес ли он побочную реакцию в первый раз; те, кто получает и кто не получает вторую дозу, как правило, классифицируются как непривитые - и это поставит под угрозу любые исследования риска, связанного с вакциной. Действительно, даже результаты рандомизированных контролируемых испытаний были скомпрометированы как «удалением» тех, кто умер в течение 14 дней после второй вакцинации, так и «потерей» многих субъектов после первой дозы[6].

Причинно-следственная модель ясно дает понять, что человек не может заразиться вирусом, если он не вступает с ним в контакт. Последнее зависит не только от возраста, этнической принадлежности и профессии (поэтому молодые люди, которые живут, работают и путешествуют в переполненных условиях, с большей вероятностью вступают в контакт с вирусом, как и любые люди в больничной среде), но и от изменяющихся демографических факторов, таких как ограничения на блокировку и текущий уровень инфицирования населения. Предполагая, что человек вступает в контакт с вирусом, заражается ли он, зависит от того, есть ли у него естественный иммунитет и вакцинированы ли они.

Если бы у нас были соответствующие данные обо всех факторах в модели, то, как в случае с простой моделью в приложении, мы могли бы уловить вероятностную зависимость между каждым узлом и его ближайшими родителями, а затем использовать байесовский вывод для определения истинного эффекта вакцинации. В принципе, это позволяет нам правильно объяснить все наблюдаемые данные, скорректировать все смешанные факторы и обеспечить действительно точные показатели эффективности. Проблема в том, что некоторые ключевые переменные, как правило, ненаблюдаемы напрямую, в то время как многие из легко наблюдаемых переменных просто не записываются. Хотя мы можем включить экспертное суждение с наблюдаемыми статистическими данными для заполнения модели, это может быть чрезвычайно сложным и субъективным.

Более того, если вы считаете, что модель уже очень сложная, то следует отметить, что она далеко не полностью всеобъемлющая. Еще до того, как мы рассмотрим все дополнительные факторы и взаимосвязи, необходимые для рассмотрения результатов госпитализации и смерти (и точность их отчетности), модель не учитывает: различные методы лечения; различные виды заболеваемости и образ жизни; сезоны, за которые собираются данные; различные штаммы вируса; и многие другие факторы. Он также не учитывает тот факт, что все данные наблюдений являются предвзятыми (или «цензурированными») в том смысле, что они содержат только информацию о людях, доступных для исследования; так, например, исследования в конкретных странах будут в основном содержать людей определенной этнической принадлежности, в то время как все исследования, как правило, исключают определенные классы людей (например, бездомных). Это означает, что, хотя такие исследования могут быть полезны для определения эффективности на «местном» уровне, их выводы не поддаются обобщению. Действительно, они могут быть совершенно ненадежными из-за другого парадокса (называемого коллайдером или парадоксом Берксона), если мы явно не скорректируем это, как описано в (Fenton, 2020).

Учитывая невозможность контроля всех этих факторов в рандомизированных испытаниях и подавляющую сложность корректировки их на времени из данных наблюдений, мы мало что можем достоверно заключить из данных и исследований до сих пор. И мы даже не упомянули об общей неспособности этих исследований рассмотреть влияние и компромиссы безопасности на эффективность.

Итак, что мы можем сделать с этим беспорядком? Мы считаем, что существует чрезвычайно простое и объективное решение: если мы игнорируем стоимость вакцинации, то в конечном итоге мы все можем с уверенностью согласиться с тем, что вакцина эффективна в целом, если среди вакцинированных меньше смертей (от любой причины), чем среди непривитых. Это сочетает в себе как эффективность, так и безопасность, поскольку оно инкапсулирует компромисс между ними. Он не идеален, потому что могут быть системные различия в лечении, назначаемом вакцинированным и непривитым[7],но он полностью обходит проблему классификации «случаев» Covid19, что, как мы уже отмечали, ставит под угрозу все исследования до сих пор.

Таким образом, при условии, что мы можем договориться об объективном способе классификации человека как вакцинированного (и мы предлагаем, чтобы для этой цели самым справедливым способом было определить кого-либо как вакцинированного, если он получил хотя бы одну дозу), то все, что нам нужно сделать, это сравнить показатели смертности от всех причин в разных возрастных категориях вакцинированных и непривитых в течение нескольких месяцев[8].

Недавний анализ действительно рассматривает смертность от всех причин у вакцинированных и невакцинированных (Classen, 2021). Исследование показывает, что для всех трех вакцин, по которым были доступны данные, смертность от всех причин значительно выше у вакцинированных, чем у непривитых. Однако это исследование не учитывало возраст и, следовательно, его выводы также ненадежны.

Мы могли бы немедленно оценить эффективность вакцин в Великобритании на сегодняшний день, просто взглянув на зарегистрированные случаи смерти с начала программы вакцинации в декабре 2020 года. Все, что нам нужно знать для каждой зарегистрированной смерти, это возраст человека и то, получил ли он хотя бы одну дозу вакцины до смерти. Хотя более длительный период, конечно, был бы лучше, он все еще достаточно длинный, чтобы показать реальный эффект, если вакцины работают так, как заявлено, и если Covid19 так же смертелен, как утверждается.

Двигаясь вперед, мы, безусловно, должны собирать эти простые данные, но мы обеспокоены тем, что (во многих странах) «контрольная группа» (то есть непривитая) вскоре может оказаться недостаточно большой для такой простой оценки.

Ссылки

CDC. (2021). Прорыв в расследовании и отчетности о случаях COVID-19 | CDC. Проверено 15 сентября 2021, from https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/health-departments/breakthrough-cases.html

Классен, Б. (2021). Американские вакцины против COVID-19 доказали, что они приносят больше вреда, чем пользы на основе ключевых данных клинических испытаний, проанализированных с использованием правильной научной конечной точки «Все вызывают тяжелую заболеваемость». Тенденции в области внутренней медицины, 1(1), 1–6. Извлечено из https://www.scivisionpub.com/pdfs/us-covid19-vaccines-proven-to-cause-more-harm-than-good-based-on-pivotal-clinical-trial-data-analyzed-using-the-proper-scientific--1811.pdf

Фаринаццо, Э., Понис, Г., Зелин, Э., Эрричетти, Э., Стинко, Г., Пинцани, К., ... Залаудек, И. (2021). Кожные побочные реакции после м-РНК вакцины против COVID-19: ранние сообщения из Северо-Восточной Италии. Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии, 35(9), e548–e551. https://doi.org/10.1111/jdv.17343

Фентон, Н. (2020). Почему большинство исследований факторов риска COVID19 могут привести к ошибочным выводам - и как решить проблему. ArXiv. https://doi.org/http://arxiv.org/abs/2005.08608

Fenton, N. E., Neil, M., & Constantinou, A. (2019). Парадокс Симпсона и последствия для медицинских испытаний. Извлечено из http://arxiv.org/abs/1912.01422

Фолегатти, П.M., Эвер, К. Дж., Алей,. К., Ангус Б., Беккер, С., Белий-Раммерсторфер, С.,... Оксфордская группа испытаний вакцины против COVID. (2020). Безопасность и иммуногенность вакцины ChAdOx1 nCoV-19 против SARS-CoV-2: предварительный отчет фазы 1/2, однослепого рандомизированного контролируемого исследования. Ланцет (Лондон, Англия), 396(10249), 467–478. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4

Хаас, Э. Д., Ангуло, Ф. Дж., Маклафлин, Д.M., Анис, Э., Сингер, С. Р., Хан, Ф., ... Алрой-Прейс, С. (2021). Влияние и эффективность вакцины мРНК BNT162b2 против инфекций SARS-CoV-2 и случаев COVID-19, госпитализаций и смертей после общенациональной кампании вакцинации в Израиле: обсервационное исследование с использованием национальных данных эпиднадзора. Ланцет (Лондон, Англия), 397(10287), 1819–1829. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00947-8

Краузе,. Р., Флеминг, Т. Р., Пето, Р., Лонгини, И.M., Фигероа, Дж.C. Хенао-Рестрепо, А.-М. (2021). Соображения по повышению иммунных реакций вакцины против COVID-19. Ланцет, 0(0). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02046-8

Ledford, H., Cyranoski, D., & Van Noorden, R. (2020). Великобритания одобрила вакцину от COVID — вот что ученые теперь хотят знать. Извлечено из https://www.nature.com/articles/d41586-020-03441-8?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=597ee8dba8-briefing-dy-20201203&utm_medium

Mclachlan, S., Osman, M., Dube, K., Chiketero, P., Choi, Y., & Fenton, N. (2021). Анализ отчетов о смертности от вакцины от COVID-19 из базы данных Системы отчетности о побочных эффектах вакцин (VAERS) Interim: Results and Analysis. Извлечено из http://dx.doi.org/10.13140/RG.2.2.26987.26402

Pearl, J., & Mackenzie, D. (2018). Книга почему: новая наука о причине и следствии. Нью-Йорк: Основные книги.

Полак, Ф. П., Томас, С. Дж., Китчин, Н., Абсалон, Д., Гуртман, А., Локхарт, С., ... C4591001 Группа клинических исследований. (2020). Безопасность и эффективность вакцины против Covid-19 мРНК BNT162b2. The New England Journal of Medicine, 383(27), 2603–2615. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577

Scheifele, D. W., Bjornson, G., & Johnston, J. (1990). Оценка нежелательных явлений после вакцинации против гриппа у персонала больницы. CMAJ : Журнал Канадской медицинской ассоциации = Journal de l'Association Medicale Canadienne, 142(2), 127–130. Извлечено из http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2295029

Сингх, Д. А., Кочхар, С., Вольф, Д., Атуир, К., Бхан, А., Эмануэль, Э., ... Эпшур, Р. Э. Г. (2021). Использование плацебо и разоблачение в испытаниях вакцины против COVID-19: рекомендации Рабочей группы экспертов ВОЗ. Природная медицина, 27(4), 569–570. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01299-5

Stone, C. A., Rukasin, C. R. F., Beachkofsky, T.M., Phillips, E. J., & Phillips, E. J. (2019). Иммуноопосредованные побочные реакции на вакцины. Британский журнал клинической фармакологии, 85(12), 2694–2706. https://doi.org/10.1111/bcp.14112

https://www.normanfenton.com/post/paradoxes-in-the-reporting-of-covid19-vaccine-effectiveness